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Quelques notions fondamentales


Les chromosomes contiennent le patrimoine génétique de chacun. Ils sont situés dans le noyau des cellules et contiennent l'ADN, enroulé sur lui-même sous forme de « double hélice ». L'ADN est composé des gènes qui vont coder pour la fabrication des protéines nécessaires au bon fonctionnement de l'ensemble du corps humain.

La thérapie génique agit au cœur de la cellule, pour corriger le gène qui fonctionne mal. La thérapie génique n'est pas un traitement, mais une méthode de traitement. Le principe est "d'injecter" dans une cellule un gène, soit pour suppléer à un gène déficient, soit pour faire fabriquer une substance destinée, dans le cadre du cancer, à détruire les cellules tumorales. 

Méthode d'introduction d'un gène étranger (transfection) : pour qu'un gène puisse pénétrer dans une cellule étrangère, il faut le transporter par l'intermédiaire d'un vecteur qui, lui, peut rentrer dans une cellule. Le vecteur capable de pénétrer dans la cellule est le plus souvent (mais non exclusivement) un virus. Les virus ont besoin de parasiter une cellule pour se reproduire. Ils ont donc la faculté d'entrer dans certaines cellules, en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Dans la thérapie génique, on utilise un virus inactivé, donc inoffensif, porteur du gène que l'on veut introduire.

Le produit de thérapie génique peut être injecté directement dans la circulation sanguine (injection intraveineuse) pour atteindre l’ensemble du corps, ou au niveau d’un région plus localisée ou d’un organe (intramusculaire, intrathécale, etc.) à traiter spécifiquement. On parle alors de thérapie génique in vivo.

Le produit de thérapie génique peut aussi être injecté à un petit nombre de cellules prélevées chez le malade puis cultivées et traitées en laboratoire. Elles sont ensuite réinjectées à la personne malade. C’est cette approche, dite de thérapie génique ex vivo, associant thérapie génique et thérapie cellulaire.

 

les différents vecteurs


Faire pénétrer un acide nucléique à visée thérapeutique dans les cellules d’un patient nécessite un vecteur.

Des vecteurs viraux

Les vecteurs viraux sont impliqués dans plus de 75 % des essais cliniques de thérapie génique. Les vecteurs viraux sont souvent utilisés comme véhicule pour fournir de « bons » gènes dans nos cellules, par opposition au virus sauvages qui causent des maladies.

Les virus peuvent être transformés en vecteurs lorsque les chercheurs remplacent le matériel viral pathogène par le matériel génétique thérapeutique approprié[1].

Intégratifs : l’ADN du vecteur viral s’intègre dans l’ADN de l’hôte.

Non intégratifs : le gène thérapeutique demeure dans la cellule sans s’intégrer au génome de l’hôte.

 

Des vecteurs non viraux

Injection directe d’ADN, modifié et protégé des nucléases grâce à des modifications chimiques, ou intégré dans un plasmide. 

La lipofection : le gène thérapeutique est associé à des lipides cationiques qui favorisent son entrée dans la cellule hôte.

Pour des approches ex vivo, l’électroporation ou la nucléofection, par application d’un champ électrique, sont très utilisés, notamment pour la délivrance des protéines et oligonucléotides du système CRISPR.

Thérapie génique et cancer


Deux approches sont possibles pour attaquer le cancer : 

soit stimuler le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux cellules cancéreuses, 

soit fragiliser les cellules cancéreuses pour faciliter leur dégénérescence.

 

Stimuler le système immunitaire 

Produire des cellules thérapeutiques par thérapie génique

Depuis 2018, le traitement par des cellules CAR-T a été approuvé en Europe pour traiter des cancers du sang[1]. Ce traitement repose à la fois sur la thérapie génique et la thérapie cellulaire Ces deux médicaments correspondent à une immunothérapie anticancéreuse selon une approche dite autologue, (cellules prélevées chez le patient pour être génétiquement modifiées, avant d’être réinjectées à ce même patient). 


Ils sont indiqués dans le traitement du lymphome B à grande cellule chez l’adulte, également utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B) chez l’enfant et le jeune adulte âgés de moins de 25 ans. Ils sont destinés à des patients en rechute de leur cancer ou réfractaires aux autres traitements.

Utiliser des virus génétiquement modifiés pour tuer des cellules cancéreuses

Ces virus sont appelés oncolytiques. Ils sont modifiés génétiquement pour infecter spécifiquement les cellules tumorales qu’ils détruisent. Un médicament a déjà une indication contre le mélanome. D’autres virus oncolytiques sont en cours d’essai, dont un virus atténué de la rougeole ou encore un mélange de poliovirus et de rhinovirus en cours de développement contre les gliomes avancés. Outre l’efficacité directe du virus, la libération de débris cellulaires tumoraux issus de la destruction des cellules cancéreuses permet de stimuler le système immunitaire du patient contre sa propre tumeur en produisant de nouveaux lymphocytes T anticancéreux.

 

Les contraintes de la thérapie génique


La bioproduction de produits vivants (virus, vecteurs, cellules autologues) à échelle industrielle reste un obstacle majeur pour le développement des médicaments de thérapie génique innovants. Les procédés sont issus de la recherche académique et ne sont pas toujours adaptés pour être déployés à grande échelle selon les bonnes pratiques de fabrication appliquées dans les usines de production pharmaceutiques. Des innovations technologiques et industrielles sont encore nécessaires pour améliorer les rendements de production.

La thérapie génique est une technique lourde, nécessitant des précautions rigoureuses, par exemple, l'aménagement des locaux afin d'éviter toute contamination éventuelle de l'environnement : chambre en pression négative, stérile, d'où isolement strict du patient. Vérification permanente des réactions cliniques, biologiques, virologiques, aussi bien au niveau du patient que de tous les soignants. Tout le matériel utilisé (pyjamas, draps nécessaires de toilettes, serviettes, etc.) est à usage unique.

Le prix de ces médicaments est un sujet de réflexion en santé publique.

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